抗菌药物五大误区：不合理使用导致耐药性发生?

经过 80 年的使用历史，关于抗菌药物我们似乎已「深度掌握」，然而那些年我们一直信奉的所谓「真理」或「常识」却有可能是错的。近期，Medscape 医学网站感染病学专栏特邀南加州大学凯克医学院临床医学教授 Spellberg 博士，揭秘抗生素使用与耐药性问题 5 大真相，同时也为临床医生合理使用抗生素带来一定的启示。

误区 1：人类在 20 世纪「发明」了抗菌药物

临床上第一个安全而有效的抗菌药物就是百浪多息，该药是 1931 年合成的一种磺胺类药物。而实际上，百浪多息并非首个被「发明」的抗菌剂，人类也不是最初的「发明者」。

遗传分析显示，细菌早在 20 亿～25 亿年以前就「发明」了抗菌药物和抗菌药物耐药机制。细菌利用这些「武器」互相杀灭，同时利用耐药机制保护自身抵抗这些「武器」，而时间上要比我们知道抗菌药物的存在时期要早上 2000 万倍。

为了佐证这一论断，2011 年开展了一项研究，从新墨西哥州卡尔斯巴德洞窟群中一处深洞穴内，采集洞内石壁上的细菌进行培养。该处洞穴已与地表分离长达 400 万年，且之前从无人类涉足。

研究者从样本中培养出了很多种细菌，惊讶发现每一种细菌对至少一种现代抗菌药物是耐药的，且大部分是多重耐药；耐药性不仅针对一些天然抗菌药物，而且还对 20 世纪 60～80 年代才发明出来的人工合成药（包括氟喹诺酮类、达托霉素、利奈唑胺）都具有耐药性。

揭秘真相意义：经过 20 亿年的微生物进化战，微生物已经「发明」抗生素针对到了几乎每一种可能的生化途径，同时进化出耐药机制保护自身规避这些途径的侵害。因此，尚未被人类发现的抗菌药物耐药机制其实在自然界已广泛存在了。耐药发生必不可免。

误区 2：抗菌药物不合理使用导致了耐药性的发生

这句话经常被提及，似乎是说若我们能消除抗菌药物的不合理使用，那么就不会再发生耐药了。然而，所有抗菌药物用药都会通过杀灭细菌引起选择压力的，合理用药会像不合理用药那样同样产生细菌选择压力。不同之处在于，我们可以且应当停止不合理用药，因为不合理用药并无益处；相对应的，合理使用抗菌药物是必要的，因为这样可以降低细菌感染引起的发病率和死亡率。

揭秘真相意义：我们要接受这一事实，即合理使用抗菌药物也终将会引起耐药性的发生，但是合理用药对患者乃至社会的获益要超过其所带来的累积危害；而由于不合理用药毫无益处，因此没有理由支持这样用药。实际上，我们必须消除不合理使用抗菌药物，不是为了避免发生耐药，而是为了在获取抗菌药物用药益处的同时减缓耐药的发生。

误区 3：为了预防发生耐药，患者必须服完抗菌药物所有处方量，即使感觉有改善

这句话的起源已不得而知，似乎可追溯到 20 世纪 40 年代。尽管这种想法已深入人心，但是没有数据支持感染症状体征缓解后继续使用抗菌药物能减少发生耐药。

相反，多项研究发现短疗程治疗不太可能引发耐药，这与自然选择的基础原则相符。其中每项临床试验都比较了短疗程治疗与长疗程治疗，涉及多种急性细菌感染（如蜂窝织炎、鼻窦炎、肺炎、尿路感染等）。结果发现，短疗程治疗同样有效，耐药事件也发生较少。

揭秘真相意义：这种说法应当改变了，即更新为「短疗程更佳！」。应告知患者，如果感觉已经康复、感染症状缓解，那么应向医生咨询以决定是否可以早些停药。另外，临床医生也应当接受这一观念，不要害怕「定制」疗程。急性细菌感染（不包括慢性感染如骨髓炎、结核或放线菌病）症状缓解后持续使用抗菌药物，已不再使患者受益，且很可能制造细菌选择压力引发抗菌药物耐药。

误区 4：发生抗菌药物耐药通常是感染部位细菌出现新突变导致的

这种观念的由来，可能源自结核菌在感染部位针对治疗产生自发突变从而引起耐药。然而，结核菌这种特征与其他多数急性细菌感染是迥然不同的。

环境中并无结核菌的容身之地，而结核菌也不是我们正常菌群的一部分。因此，结核菌耐药只能在身体感染部位上发生了。结核空洞也含有极高浓度的细菌（＞10¹²/g），基于自然突变的统计频率，极易对单药如异烟肼或利福平产生耐药。

相反，当我们使用普通抗菌药物（不同于异烟肼的针对结核的药物）治疗结核时，就不可避免的对人体正常菌群产生选择压力。多数情况下，耐药并非发生在治疗期间的感染部位上的，而是发生在胃肠道或皮肤上，这些细菌通过传递机制（如质粒、转座子，噬菌体等）产生耐药，耐药常驻菌群就为以后耐药病原体感染埋下隐患。

揭秘真相意义：多数情况下，我们并不知道患者何时发生的耐药。事实上，患者在接受了长期或非必要抗菌药物治疗，感染缓解的同时并未规避诱发耐药的现象；相反，极有可能在暴露于抗菌药物以后，患者身体的某部位正常菌群产生了针对该药的耐药性，而这些菌株可能在未来感染中传播这一耐药性。

误区 5：杀菌剂比抑菌剂疗效优且诱发耐药风险低

这是另一个毫无根据且备受信任的临床观念。首先要明确的是，抑菌剂抗菌药物的确能杀灭细菌的；只不过需要更高的浓度以达到降低细菌量的特定阈值。杀菌剂抗菌药物的正式定义是指，药物最低杀菌浓度（MBC）是最低抑菌浓度（MIC）的四倍或以上。

MBC 是指药物在 24 小时的时候，细菌密度降低为原来 1/1000 的给药浓度；MIC 是指药物在 24 小时的时候，能够抑制细菌可见繁殖的药物浓度。这种概念很具有主观性：为什么要 MBC 降低细菌密度为原来的 1/1000，而不是 1/100、1/500、1/5000、1/10000？为什么规定要 24 小时？

最终在这种观念下，使用某抗菌药物达到使细菌密度降低为原来＜1/1000 的目的，但达到这一目的却使用了药物 MIC 八倍以上的浓度，即使较低浓度时已可以杀灭细菌了。鉴于这种传统观念已深入人心，因此认为杀菌比抑菌更有益就不足为奇了。

一项系统性文献综述回顾了 28 项随机对照临床试验，旨在比较抑菌剂与杀菌剂用于治疗侵袭性细菌感染的疗效；结果显示，几乎没有试验发现两者间疗效存在差异。因此，没有证据支持杀菌剂临床疗效优于抑菌剂，相反，更多的研究认为抑菌剂疗效反而优于杀菌剂。

揭秘真相意义：虽然临床医生仍倾向于使用抗菌药物杀菌剂，但是没有证据表明杀菌剂疗效优于抑菌剂。因此，在为患者决策治疗方案时，所用抗菌药物是杀菌剂还是抑菌剂不应成为抉择的因素。

临床启示

人类与细菌之间的拉锯战没有尽头；我们永远不会「战胜」它们，也不会有所谓的超级抗菌药物来拯救我们避免抗菌药物耐药的结果。需要认清的事实是，耐药发生不可避免。

因此，重要的是，我们不要浪费抗菌药物。即不要开具抗菌药物处方给并没有发生细菌感染的患者。有用药指征时，也尽量选择窄谱、短疗程方案治疗细菌感染。

不要让患者在病情缓解后仍继续服用完所有处方的药物，而是要以证据为依据、短疗程方案为基础，如果患者症状在完成治疗之前就已消失，那么让患者联系医生咨询是否可以早些停止抗菌药物用药。鼓励患者在症状消失后早期停药。

不要误以为感染部位没有出现耐药就放心了。当你处方给患者抗菌药物时，实际上也在给患者体内的其他微生物菌群造成选择压力，耐药菌定植可能为患者以后出现耐药菌感染埋下隐患。

选用抗菌药物的时候，切记杀菌性或是抑菌性跟疗效在很大程度上是无关的。